داستان این فیلم در مورد دو شخصیت ریک دالتون بازیگر (لئوناردو دی کاپریو) و دوستش ، راننده و بدلکار شخصی او کلیف بوث (برد پیت) است، که در قلب صنعت فیلم در لس آنجلس زندگی می کنند. اما هردوی آن ها مهاجر هستند و تفاوت های زیادی باهم دارند. شغل (دالتون) در نقش های بزرگ و کوچک در مجموعه های تلویزیونی است و حرفه او رو به افول است اما آل پاچینو در نقش ماروین با مهیا کردن برنامه تلویزیونی مانع از تجربه افول او میشود. دالتون، معتاد به الکل است و در زندگی تنها دوست او بوث، رازی نهفته است و آن هم قتل همسرش است.
روزی روزگاری در هالیوود به خوبی توانسته از فرآیند ستاره سازی در هالیوود انتقاد کرده و تصاویری از قهرمانان پوشالی ترسیم نماید که در مقابل دوربین بی همتا محسوب می شوند اما خارج از کادر، انسانهای اغلب شکست خورده ای محسوب می شوند که در پی راهی برای فرار از مشکلاتی هستند که نظام های استودیویی برای آنها بوجود می آورد.
فیلم روزی روزگاری در هالیوود، با جزئیاتی از برنامههای تلویزیونی وسترن دههی شصت، نوای خوشایند راک اند رول، تبلیغات «باحالی» که از رادیوهای ترانزیستوری مانند ماشین زمان ما را دقیقا به هالیوود ۵۰ سال پیش میبرد.